Receptor-Interacting Protein Kinase 1(RIP1/RIPK1)是决定细胞死亡与存活的关键调控蛋白。研究通过构建T细胞特异性敲除RIP1基因的小鼠(Rip1tKO)发现,Rip1tKO小鼠相对于同龄的野生型小鼠,呈现出系统性的早衰特征,包括过度的炎症、弓背、毛发稀疏、身体机能下降、骨质疏松、肌少症等多种与年龄相关的表型,以及行为与认知能力出现显著下降,寿命较野生型小鼠显著缩短。机制研究发现,RIP1的缺失导致T细胞的凋亡增加,并促进T细胞向TH1和TH17亚型分化,诱导组织器官炎症水平增高,进一步促进组织器官衰老标志物表达升高。研究在Rip1tKO小鼠的基础上进一步构建Fadd基因敲除的小鼠阻断T细胞的凋亡发现,FaddtKORip1tKO双基因敲除小鼠能够恢复外周原始T细胞以及记忆T细胞稳态平衡,并能逆转Rip1tKo小鼠的胸腺萎缩以及全身系统性的早衰表型,同时延长Rip1tKo小鼠的寿命至野生型小鼠水平,而阻断T细胞的程序性坏死小鼠(Rip1tKoRip3-/-和Rip1tKoMlkl-/-)却表现出与Rip1tKo小鼠相似的系统性衰老表型。这提示Rip1tKO小鼠是T细胞过度凋亡导致外周原始T细胞的减少以及记忆T细胞的比例增加,促进了组织的炎症水平升高及组织细胞衰老,导致个体全身系统性的早衰发生。
T细胞稳态是机体抵抗衰老维持健康的关键。Rip1tKo小鼠的系统性早衰不仅为进一步探讨T细胞免疫稳态调控衰老以及衰老相关疾病的机制提供了新的动物模型,而且由于正常衰老小鼠的T细胞也呈现凋亡的增加,因此为进一步研究补充原始T细胞或抑制原始T细胞的凋亡来延缓衰老以及治疗衰老相关疾病的潜在应用奠定了基础。
研究工作得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等的资助,并获得营养与健康所所级公共技术中心分析测试技术平台与实验动物技术平台的支持。
2023年11月20日
来源:中国科学院