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研究揭示AMPK调控母体肥胖诱发线粒体DNA突变的关键分子机制

放大字体  缩小字体 发布日期:2024-03-27  浏览次数:585

3月19日,南京农业大学陈彦廷教授团队在Advanced Science期刊发表了题为“AMPK suppression due to obesity drives oocyte mtDNA heteroplasmy via ATF5-POLG axis”的研究论文,该研究揭示了mtDNA发生突变的关键分子机制。

母体肥胖目前在家畜动物生产和人类生殖过程中广泛存在,且其对胎儿和子代的生长代谢健康造成严重损害。在前期研究中,陈彦廷课题组观察到母体肥胖可引起新生和成年子代脂肪细胞、骨骼肌纤维的线粒体氧化磷酸化功能损伤。同时,该线粒体损伤可追溯至怀孕之前的成熟卵母细胞中(Nature Communications, 2021)。由于成熟卵母细胞中的线粒体DNA(mtDNA)可以通过受精过程遗传给子代,且mtDNA是调节线粒体产生能量和组织细胞分化发育的关键亚细胞器。因此,卵母细胞mtDNA突变可显著损害胎儿和子代组织器官的线粒体功能,并引起机体糖脂代谢健康紊乱,其损伤程度已受到学界广泛的关注。

本研究发现肥胖可诱发成熟卵母细胞mtDNA单核苷酸突变增加,且这些突变主要集中在D-loop和编码蛋白质的基因序列上。进一步,该研究也深入解析了该突变发生的作用机制。研究发现,肥胖可抑制AMPKa活性来增加细胞中LonP1含量,继而诱发ATF5蛋白被POLG募集到mtDNA突变的启动子区来大量复制突变的mtDNA(如图1所示)。该研究成果为开发围产期母体营养素或药物来抑制母体肥胖所诱发的mtDNA遗传突变,并进一步改善胎儿和子代的生长代谢健康提供了重要理论和基因靶点。

南京农业大学陈彦廷教授、马桂玲副教授、博士研究生盖洋和美国华盛顿州立大学杜敏教授主要参与了该项研究。该项研究也得到了毛胜勇教授的指导。中央高校优秀青年团队项目(KYT2023002)、国家自然科学基金海外优秀青年基金、国家自然科学基金(32202695)和美国NIH-R01基金(杜敏教授主持)对本项目进行了资助。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307480
 

  2024年3月20日

来源:南京农业大学

 

 
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