Aβ1-42的19、20号位氨基酸FF作为其组装核心基序，被广泛研究并被报道可形成β结构的超分子纳米结构，因而备受关注。研究FF的自组装行为可以更好地剖析Aβ1-42的聚集发生过程。而FF与Aβ1-42的组装行为不完全相同，这是由于Aβ1-42中的其他氨基酸会影响自组装。氨基酸残基如芳香基、氨基或羧基，可以通过π-π堆积力和其他相互作用(如氢键和范德华力)驱动并影响FF的组装。在20种天然氨基酸中，组氨酸(His)在蛋白质的相互作用中发挥多种作用，并可作为参与酶催化的关键残基。His作为中性形式的芳香π(His)或质子化形式的阳离子(His+)，可以与其他芳香氨基酸进行π-π堆叠及H-π作用。His还可以与金属配合调节酶的催化作用。例如，His170与血红素中心的铁配位，以调节辣根过氧化物酶的催化作用。His可以用作修饰或自组装成人工酶的关键单元，以模拟过氧化物酶(POD)样或过氧化氢酶(CAT)样活性。因此，His可调节FF自组装的纳米结构，并可赋予组装体特定的生物活性。Aβ1-42的6、13、14号位均为His，为其和19、20FF的相互作用提供了可能。同时，FF和His的相互作用可能会构成酶的催化活性位点，使得Aβ1-42具有纳米酶的活性从而造成氧化损伤。
本研究表明，His在Fmoc-F-F二肽的组装中具有关键作用，并调控其催化行为，从而为Aβ1-42催化和AD发病机制之间提供了联系。与多数FF组装是在有机溶剂【如二甲基亚砜(DMSO)、六氟异丙醇(HFIP)】中进行的研究不同，该工作证明了氨基酸特别是His水溶液的存在下，可将Fmoc-F-F从纳米棒转变成纤维丝(图1)。
进一步，Fmoc-F-F(His)纤维丝表现出过氧化物酶(POD)活性，表明His对催化做出了重要贡献。研究发现，Aβ1-42纤维丝表现出POD活性(图2a)，其中His可能在催化中发挥作用，这是由于Aβ1-42(6His→Ala)POD活性比Aβ1-42低(图2b)。Alphafold2预测结果表明，His/FF的活性位点可能来源于分子间的组装，这说明Aβ1-42纤维丝可以具有多个活性位点。这种特征不同于通常在蛋白质结构内具有单一活性中心的传统酶。此外，组装的Aβ1-42纤维丝很难被降解，且可长期稳定存在，因而易获得持久的催化活性。与传统的天然酶不同，Aβ1-42纤维丝或是一种天然纳米酶，提供了另一种基于多肽组装的催化模式。
研究推测，Aβ1-42纤维丝可以作为具有POD活性的天然纳米酶，在AD发病机制中或存在一定作用(图3)。His残基有可能作为控制AD中Aβ1-42沉积和降低神经毒性的靶点。除了AD中的Aβ1-42纤维丝外，研究在许多疾病中发现了大量淀粉样蛋白聚集体，如II型糖尿病中的胰岛淀粉样多肽、甲状腺癌中的人降钙素、帕金森病中的α-突触核蛋白、肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的抗氧化酶SOD1.这些蛋白聚集体可能具有类酶活性，从而通过催化在疾病的发生发展中起到重要作用。该研究为天然纳米酶的发现提供了新见解，以帮助科学家发现蛋白质聚集体在相关疾病中的作用。
9月19日，相关研究成果以Histidine modulates amyloid-like assembly of peptide nanomaterials and confers enzyme-like activity为题，在线发表在《自然-通讯》(Nature Communications)上。该研究由中国科学院生物物理研究所和吉林大学合作完成。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金创新研究群体项目和重点项目等的支持。
2023年9月22日
来源：中国科学院
