肿瘤免疫治疗近年来获得巨大突破，但是很多肿瘤类型对肿瘤免疫治疗的响应很差。根据其错配修复酶的缺失与否，肠癌可分为微卫星稳定型（MSS CRC）和微卫星不稳定型（MSI CRC）。MSS CRC占肠癌85%左右，对免疫检查点阻断疗法几乎不响应，而MSI CRC则有很高的响应率，表明这两类肿瘤亚型具有差异性的免疫微环境。在MSS CRC中，促炎型的Th17细胞显著富集，促进肠癌的进展并且抑制免疫检查点阻断疗法的响应率，然而Th17的富集原因却不清楚。
该工作中，研究团队发现MSS CRC细胞能够特异性地诱导Th17分化，而MSI CRC则没有这个能力。MSS CRC细胞中，MYC异常活化后上调胆固醇合成通路SQLE等关键上游基因的表达，然而合成通路的最后一个酶DHCR24则不受MYC调控，因此没有上调。这种“非同步”的合成通路造成Desmosterol等胆固醇前体的累积。Desmosterol等胆固醇前体可以直接活化核受体RORγt，促进Th17的分化。靶向抑制肠癌细胞中胆固醇合成酶CYP51A1，降低胆固醇前体的累积，从而抑制Th17细胞的富集，下调髓系细胞的免疫抑制活性并上调T细胞的杀伤活性，促进抗肿瘤免疫反应。该工作揭示了肿瘤胆固醇代谢的免疫调控新机制，并提出了一种MSS CRC治疗的新策略。
相关研究工作得到中国科学院、国家自然科学基金委、科学技术部等的支持。
2024年1月17日
来源：中国科学院
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