合肥工业大学食品与生物工程学院汪惠丽教授课题组在《Journal of Hazardous Materials》发表最新研究成果

近日，合肥工业大学食品与生物工程学院汪惠丽教授课题组在国际知名学术期刊《Journal of Hazardous Materials》上发表题为《Epigenetic reprogramming of HDAC2 in CA1 excitatory neurons determines Pb-induced non-spatial memory deficits》的研究性论文，博士生汪蒙蒙与黄程青为共同第一作者，汪惠丽教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金（82273666，82073592，82204084）的支持。

铅是一种在自然界中广泛分布的有色金属，在自然界中能通过直接吸入、皮肤接触和食物吸收等多种途径迁移进入人体。大量研究表明，铅暴露具有神经系统毒性，如学习记忆功能损伤、ADHD等。海马是在记忆形成、存储、提取和情绪等方面起着至关重要的脑区之一。记忆依据信息形式的不同可分为空间记忆和非空间记忆，其中铅暴露对非空间记忆损伤的研究鲜有报道。组蛋白乙酰化修饰是生物体内一种常见的表观遗传修饰，主要是由HATs和HDACs调控决定的。已有研究表明，铅暴露会降低猴和小鼠脑组织中组蛋白乙酰化水平（H3K9ac），这一现象与HDACs密切相关。前期的研究证实，HDAC1和HDAC2直接介导了铅暴露导致的H3K9ac水平降低。已有证据表明，HDAC2可通过调控神经元记忆相关蛋白来重构空间记忆。然而，铅暴露是否会导致非空间记忆缺陷仍不明确。因此，CA1锥体神经元中HDAC2介导的表观遗传重编程改变，可能是铅暴露导致非空间记忆缺陷易感性的重要分子基础。

研究发现，铅暴露会通过损害CA1区兴奋性神经元增加非空间记忆缺陷的易感性。进一步，铅暴露会显著提高CA1兴奋性神经元中组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的表达水平，该表观遗传调控因子对突触可塑性和记忆形成具有关键重编程作用。通过在CA1兴奋性神经元中进行Hdac2条件性敲除（Hdac2-cKO），可有效逆转铅暴露导致的非空间记忆缺陷。此外，Hdac2-cKO还能修复铅暴露引起的微型兴奋性突触后电流（mEPSC）减弱、钙信号异常以及树突棘密度降低等现象。机制研究表明，Hdac2-cKO可逆转CA1兴奋性神经元中TRPC6、LRP2、VGLUT1、NMDAR1、NMDAR2B、AMPAR2和PSD95等关键蛋白的表达下调。结果表明，HDAC2通过调控突触可塑性相关蛋白表达降低导致非空间记忆行为、CA1兴奋性神经元功能及形态损伤。

综上，研究证实，铅暴露通过增强海马CA1区兴奋性神经元中HDAC2的表观遗传重编程作用，导致非空间记忆缺陷和突触可塑性损伤，这为环境因素诱发记忆障碍的防治提供了新的理论依据。