近日，复旦大学刘志刚教授团队在老年痴呆研究领域的顶级期刊Alzheimer's & Dementia（JCR Q1，IF 11.1）上发表了题为“Late-life methionine restriction attenuates neuroinflammation in Alzheimer's disease mice via FGF21 activation in a metabolism-independent manner”的最新研究成果。该研究深入探讨了晚期蛋氨酸限制（Methionine Restriction, MR）饮食在改善阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）代谢与认知功能障碍中的作用及其潜在机制。
本论文的第一作者为西北农林科技大学博士研究生张钰玉，复旦大学刘志刚教授、西北农林科技大学原田副教授为通讯作者。阿尔茨海默病（AD）作为一种目前尚无法治愈的神经退行性疾病，其发病率随年龄增长显著上升。其核心病理特征包括淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白异常磷酸化、神经炎症及氧化应激。近年来，全身能量代谢紊乱与AD进展的关系愈发受到学术界关注。
研究团队通过对14月龄的老年APP/PS1转基因小鼠进行为期17周的蛋氨酸限制饮食干预，取得了以下突破性发现：
1. 显著改善高龄AD小鼠的认知与病理表现
行为学逆转： MR饮食显著提升了老年AD小鼠在物体识别实验中的辨别指数和Y迷宫实验中的自发交替率，有效改善了受损的学习与空间记忆能力。
突触与神经保护： MR能上调突触相关蛋白（PSD-95）及脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，减轻大脑皮层和海马区的神经元形态损伤。
2. 促进Aβ清除并抑制神经炎症
精准清除：尽管AD小鼠已处于高龄阶段，MR干预仍显著减少了海马和皮层的Aβ斑块面积。研究发现，MR促进了斑块周围小胶质细胞的聚集，增强了其对淀粉样蛋白的吞噬与清除。
炎症抑制： MR显著降低了促炎因子（如iNos, IL-1β, IL-6）的水平，并上调了抗炎因子IL-10的表达。
3. 优化全身代谢且具有区域特异性
MR显著降低了AD小鼠的体重、血糖及空腹胰岛素水平，改善了肝脏脂肪变性。
核心机制发现：研究证实，MR通过激活肝脏中的FGF21信号，使其作为“循环信使”跨越血脑屏障。
4. 揭示FGF21-FGFR1肝脑轴的关键作用
本研究明确了在生命晚期启动蛋氨酸限制饮食，仍能通过激活“肝FGF21-脑FGFR1”轴，发挥靶向性的神经保护作用。证明了即使在AD病理已经发生的后期，通过精准营养干预依然能够修正认知退化。揭示了FGFR1/AMPKα/NFκB通路在MR抗炎和清除病理性蛋白中的核心地位。
原文链接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.71287
