随着多组学技术的发展，肠道菌群及其代谢产物在人体健康中的作用日益受到关注。其中，短链脂肪酸中的丁酸（butyrate，BA）因具有维持肠道稳态、保护肠屏障等作用，被认为具有干预多种肠道功能障碍相关疾病的潜力。然而，丁酸具有明显且持久的不良气味和口感，直接服用接受度较低；同时，它容易在上消化道被吸收，进入肠道后又会迅速被结肠细胞作为能量来源代谢，使其难以维持足够的局部浓度和持续的药理作用。现有口服递送体系通常采用快速释放或缓慢释放策略，前者容易面临快速代谢，后者又可能延迟治疗响应，如何兼顾“快速起效”和“持续补充”仍是一项关键挑战。
基于此，研究人员将丁酸基团通过一步酯化反应共价连接到天然多糖β-葡聚糖（GLU）上，构建了无明显异味的GLU-BA，并利用其两亲性形成纳米胶束。该体系在上消化道中保持稳定，进入肠道后，内源性酯酶可快速水解其中的酯键，实现丁酸的集中释放；与此同时，暴露出的β-葡聚糖还能被肠道菌群逐步代谢，持续产生丁酸，从而形成“快速释放+持续生成”的序贯补充模式。
动物实验显示，GLU-BA纳米胶束能够改善DSS诱导的溃疡性结肠炎和环磷酰胺诱导的免疫抑制，促进受损肠屏障恢复并调节菌群失衡，还可富集Clostridium leptum等丁酸产生菌。研究还显示，该体系具有良好的长期生物相容性和较易规模化制备的特点，为丁酸的口服精准递送及肠道健康干预提供了新的思路。
成果介绍
丁酸（butyrate，BA）对维持肠道健康至关重要，但其恶臭特性、在胃部的过早吸收以及进入肠道后的快速代谢，限制了其在肠道疾病治疗中的应用。为解决这些问题，本研究通过一步酯化反应合成了一种无明显异味的大分子β-葡聚糖-丁酸（β-glucan-BA，GLU-BA），使丁酸能够在肠道内呈现“快速释放并逐步生成”的动态供应模式。
口服后，GLU-BA可自组装形成纳米胶束，从而避免丁酸在胃部过早吸收。当其到达肠道后，内源性酯酶可迅速水解其中的酯键，触发丁酸的快速集中释放，同时暴露出GLU；随后，GLU进一步被肠道菌群代谢，逐渐生成丁酸。借助这种单次口服即可实现的序贯生成机制，GLU-BA给药后仅0.5 h即可显著提高肠道内丁酸水平，并维持至少12 h。
这种递送方式兼顾了快速干预与持续治疗效果，其疗效已在溃疡性结肠炎和免疫抑制小鼠模型中得到验证。此外，GLU-BA还能改善肠道菌群失衡，并在这一过程中富集丁酸产生菌，进一步增强肠道内丁酸的补充。
GLU-BA还表现出优异的生物相容性，连续每日口服366天后几乎未观察到明显毒性；其合成工艺具有较好的规模化潜力，单次一锅反应产量可达约54 g。结合丁酸广泛的生物学活性，GLU-BA有望成为治疗肠道功能紊乱相关疾病的潜在临床候选方案。
原文链接https://doi.org/10.1002/advs.77454
